
依维莫司(飞尼妥、Everolimus)是雷帕霉素衍生物,用于多种肿瘤及结节性硬化症。但其“类效应”非感染性肺炎、机会性感染(包括耶氏肺孢子菌肺炎)、口腔炎等需高度警惕。治疗期间需定期监测肾功能、血糖、血脂及血常规,避免与CYP3A4/P-gp强效抑制剂合用。肝功能不全者需减量。
图片来自公开渠道(如FDA官网、原研药厂官网等),仅供参考。
特殊警告与注意事项非感染性肺炎
非感染性肺炎是雷帕霉素衍生物(包括依维莫司)的类效应,用药患者中频繁报告非感染性肺炎(含间质性肺病),部分病例严重,偶见致死。
患者出现缺氧、胸腔积液、咳嗽、呼吸困难等非特异性呼吸道症状,且经排查排除感染、肿瘤及其他非药物病因后,需考虑非感染性肺炎诊断;鉴别诊断时需排除耶氏肺孢子菌肺炎等机会性感染。应告知患者及时报告新发或加重的呼吸道症状。
影像学提示非感染性肺炎改变但无症状的患者,可继续用药且不调整剂量;症状为中度(2级)或重度(3级)时,可使用皮质类固醇直至症状缓解。需使用皮质类固醇治疗非感染性肺炎的患者,可考虑预防耶氏肺孢子菌肺炎。
感染
依维莫司具有免疫抑制作用,会增加患者发生细菌、真菌、病毒、原虫感染的风险,包括机会性病原体感染。
用药患者已报告局部及全身性感染,包括肺炎、其他细菌感染、侵袭性真菌感染(如曲霉菌病、念珠菌病、耶氏肺孢子菌肺炎)及病毒感染(含乙型肝炎病毒再激活),部分感染为重度(可导致脓毒症、呼吸或肝衰竭),偶见致死。
医师与患者需知晓本品的感染风险升高,治疗前需妥善控制已存在的感染并完全缓解;用药期间需警惕感染症状与体征,确诊感染后应及时给予规范治疗,并考虑暂停或永久停用依维莫司。
确诊侵袭性全身性真菌感染时,需立即永久停用依维莫司,并给予针对性抗真菌治疗。接受依维莫司治疗的患者曾报告耶氏肺孢子菌肺炎病例,部分致死,该感染可能与合用皮质类固醇或其他免疫抑制剂相关;若需合用皮质类固醇或其他免疫抑制剂,应考虑预防耶氏肺孢子菌肺炎。
超敏反应
依维莫司可引发超敏反应,表现包括但不限于过敏反应、呼吸困难、潮红、胸痛、血管性水肿(气道或舌肿胀,伴或不伴呼吸受损)。
合并使用血管紧张素转换酶抑制剂
合用血管紧张素转换酶抑制剂(如雷米普利)的患者,发生血管性水肿(气道或舌肿胀,伴或不伴呼吸受损)的风险升高。
口腔炎
口腔炎(含口腔溃疡、口腔黏膜炎)是本品治疗最常见的不良反应,多发生于治疗前8周。
一项单臂研究显示,绝经后乳腺癌患者接受依维莫司联合依西美坦治疗时,初始8周使用无酒精皮质类固醇口服液漱口,可降低口腔炎的发生率与严重程度。
口腔炎的管理包括局部药物的预防性与治疗性使用,如用无酒精皮质类固醇口服液漱口;应避免使用含酒精、过氧化氢、碘、百里香衍生物的产品,以免加重症状。建议监测并治疗真菌感染,尤其是接受皮质类固醇类药物治疗的患者,仅在确诊真菌感染时方可使用抗真菌药。
肾衰竭事件
用药患者曾观察到肾衰竭(含急性肾衰竭)病例,部分致死;存在其他进一步损害肾功能危险因素的患者,需密切监测肾功能。
实验室检查与监测肾功能:曾报告血清肌酐轻度升高、蛋白尿,治疗前及治疗期间需定期监测肾功能,包括血尿素氮、尿蛋白、血清肌酐。
血糖:曾报告高血糖,治疗前及治疗期间需定期监测空腹血糖;与其他可诱发高血糖的药物合用时,需增加监测频率;尽可能在用药前实现血糖最佳控制。
血脂:曾报告血脂异常(含高胆固醇血症、高甘油三酯血症),治疗前及治疗期间需定期监测血胆固醇与甘油三酯,并给予规范的药物干预。
血液学参数:曾报告血红蛋白、淋巴细胞、中性粒细胞、血小板降低,治疗前及治疗期间需定期监测全血细胞计数。
药物相互作用应避免与CYP3A4和/或P-糖蛋白强效抑制剂、诱导剂合用;若无法避免合用中效CYP3A4和/或P-糖蛋白抑制剂或诱导剂,需严密监测患者临床状态,可基于预测的药时曲线下面积调整剂量。
与强效CYP3A4/P-糖蛋白抑制剂合用会显著升高依维莫司血药浓度,目前无充分数据支持该情况下的剂量推荐,因此不建议合用。
依维莫司与治疗窗窄的口服CYP3A4底物合用时需谨慎,因存在药物相互作用风险;合用时需监测底物药品说明书中描述的不良反应。
肝功能不全
轻、中、重度肝功能不全患者的依维莫司暴露量均升高;仅在获益大于风险时,方可用于重度肝功能不全患者,且剂量不得超过2.5mg每日。目前无临床安全性或有效性数据支持肝功能不全患者针对不良反应调整剂量的推荐方案。
疫苗
治疗期间应避免使用活疫苗。
乳糖
患有罕见遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者,不得使用本品。
伤口愈合并发症
伤口愈合受损是雷帕霉素衍生物(包括依维莫司)的类效应,围手术期使用本品需谨慎。
放疗并发症
依维莫司在放疗期间或放疗后短期内使用,曾报告严重的放疗反应(如放射性食管炎、放射性肺炎、放射性皮肤损伤),含致死病例;与放疗近期联用的患者,需警惕放疗毒性增强。此外,既往接受过放疗的患者使用依维莫司,曾报告放疗回忆综合征,出现该综合征时需考虑暂停或停用依维莫司。
药代动力学特性吸收
晚期实体瘤患者每日空腹或进食少量无脂零食后服用5mg、10mg依维莫司,血药浓度达峰中位时间为给药后1小时;5mg至10mg剂量范围内,血药峰浓度与剂量呈正比。依维莫司是P-糖蛋白底物,也是其中效抑制剂。
食物影响
健康受试者中,高脂饮食使10mg依维莫司的全身暴露量(药时曲线下面积)降低22%,血药峰浓度降低54%;低脂饮食使药时曲线下面积降低32%,血药峰浓度降低42%;食物对吸收后的浓度-时间曲线无明显影响。
分布
依维莫司的血药浓度/血浆浓度比值在5~5000ng/ml范围内呈浓度依赖性,为17%~73%;每日服用10mg依维莫司的肿瘤患者中,约20%的依维莫司分布于血浆。健康受试者与中度肝功能不全患者的血浆蛋白结合率约为74%;晚期实体瘤患者中,中央室表观分布容积为191L,外周室表观分布容积为517L。
生物转化
依维莫司是CYP3A4与P-糖蛋白底物,口服后是人体血液中的主要循环成分;人体血液中可检测到6种主要代谢产物,包括3种单羟基代谢产物、2种水解开环产物、1种磷脂酰胆碱结合物,这些代谢产物也存在于毒理研究动物体内,药理活性约为依维莫司的1/100,因此依维莫司贡献了绝大部分整体药理活性。
消除
晚期实体瘤患者每日服用10mg依维莫司后,平均口服清除率为24.5L/h,消除半衰期约30小时。未在肿瘤患者中开展专门的排泄研究,移植患者研究显示,单次给予放射性标记依维莫司联合环孢素后,80%的放射性活性经粪便回收,5%经尿液排泄,尿液与粪便中未检测到原型药物。
稳态药代动力学
晚期实体瘤患者服用依维莫司后,5~10mg每日剂量范围内稳态药时曲线下面积与剂量呈正比,给药后2周内达到稳态;血药峰浓度在5~10mg范围内与剂量成正比,达峰时间为给药后1~2小时;稳态谷浓度与药时曲线下面积存在显著相关性。
特殊人群肝功能不全:轻、中、重度肝功能不全患者的依维莫司暴露量分别升高1.6倍、3.3倍、3.6倍,需根据肝功能分级调整剂量。
肾功能不全:群体药代动力学分析显示,肌酐清除率25~178ml/min范围内,对依维莫司口服清除率无显著影响;移植患者的移植后肾功能不全也不影响药代动力学。
老年患者:肿瘤患者的群体药代动力学评估显示,年龄27~85岁对口服清除率无显著影响。
种族:肝功能相近的日本与高加索肿瘤患者口服清除率相似;黑人移植患者的口服清除率平均比高加索患者高20%炒股选配资。
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